Nat Commun：揭示蛋白STING在人体先天免疫系统中的新作用

当病原体侵袭身体时，先天性免疫系统就会发挥作用，抵御入侵的病原体。先天性免疫系统是第一道防线。它能准确检测出病毒或细菌，然后激活蛋白来对抗病原体。为了更好地了解身体先天性免疫系统的工作原理，来自日本国家癌症中心研究所、东北大学和岐阜大学等研究机构的研究人员在一项新的研究中对 STING 进行了研究，其中STING 是一种在先天性免疫中发挥重要作用的蛋白。他们的研究结果显示了 STING如何在先天性免疫信号传导中发挥作用。相关研究结果于2024年1月11日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Single-molecule localization microscopy reveals STING clustering at the trans-Golgi network through palmitoylation-dependent accumulation of cholesterol”。

I型干扰素是一种信号蛋白，在检测到病毒存在时会做出反应。它们在人体免疫系统中发挥着重要作用，在细胞对抗病原体时在细胞之间进行交流。

STING 对于 I 型干扰素对细胞质（细胞的液体部分）中病原体或自身产生的 DNA 的反应至关重要。STING 在机体成功抵御感染的过程中发挥着重要作用，但 STING 活性失调会导致炎症介质的过度产生，从而对周围的细胞和组织产生有害影响。

近期的研究已发现STING 与多种自身炎症和神经退行性疾病有关。论文共同通讯作者、岐阜大学糖核心研究所教授Kenichi G.N. Suzuki说，“STING是作为一种蛋白被发现的，它能诱导先天性免疫信号，作为对源自病毒的非自身DNA作出的反应。最近有报道称，STING先天免疫反应在癌症免疫反应中发挥了重要作用，并导致了衰老、自身炎症和神经退行性疾病中的炎症病理变化，使其成为极具吸引力的疾病治疗靶点。”

已有研究表明，STING可能作为一种支架蛋白来激活TANK 结合激酶 1（TBK1）。TBK1 是一种信号分子，当病毒感染时会被受体激活。支架蛋白在调节关键信号通路方面发挥着重要作用。然而，到目前为止，科学家们还没有直接的细胞证据证实STING 激活了 TBK1。

STING与高尔基蛋白的共定位分析。图片来自Nature Communications, 2024, doi:10.1038/s41467-023-44317-5。

为了分析STING聚集物，这些作者使用了一种名为光激活定位显微镜（photoactivated localization microscopy, PALM）的活细胞成像程序。他们对 STING 进行了单分子成像，时间分辨率提高到 5 毫秒。他们发现 STING 在反面高尔基体网络（trans-Golgi network, TGN）中聚集。TGN是人体内将蛋白导向正确亚细胞目的地的途径。

这些作者还证实STING棕榈酰化促进了STING的聚集。棕榈酰化描述了人体内的一种蛋白修饰过程。STING 的棕榈酰化是 STING 在 TGN中形成聚集物所必需的。高尔基体脂质次序（lipid order）以及 STING 棕榈酰化对 STING 信号转导至关重要。他们研究了胆固醇的作用，其中作为一种脂质，胆固醇在 STING 信号转导和STING聚集物形成过程中对脂质秩序的产生起着至关重要的作用。

他们利用胆固醇生物传感器和对环境敏感的脂质膜探针，进一步证实了胆固醇在棕榈酰化 STING 形成的聚集物中的作用，这些聚集物能激活 TGN中的 TBK1。

这些作者特别研究了 STING聚集物的形成与 COPA 综合征的关系。COPA 综合征是一种免疫失调性疾病，其特征是 I 型干扰素刺激基因的增加。这种自身免疫性疾病会影响身体的多个系统。

这些作者对 TBK1 的成像显示，STING聚集物的增加增强了与TBK1 的结合。论文共同通讯作者、东北大学研究生院生命科学研究科教授Tomohiko Taguchi说，“我们为STING信号支架提供了定量的原理证明，揭示了STING棕榈酰化在STING激活中的机制作用，并解决了长期存在的STING转位触发先天免疫信号的问题。”

展望未来，这些作者认为这项新的研究有望帮助人们对抗疾病。“在这项新的研究中，我们发现抑制胆固醇向TGN的转运明显抑制了STING先天性免疫反应。因此，根据这项研究的结果，降低胆固醇水平有望成为治疗 STING 炎症相关疾病的新工具。” （生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Haruka Kemmoku et al. Single-molecule localization microscopy reveals STING clustering at the trans-Golgi network through palmitoylation-dependent accumulation of cholesterol. Nature Communications, 2024, doi:10.1038/s41467-023-44317-5.

Team explores role of 'stimulator of interferon genes' in body's innate immune system
https://medicalxpress.com/news/2024-01-team-explores-role-interferon-genes.html